2025年1月24日，为规范技术审评要求，进一步指导体外诊断试剂注册申请人对申报资料的准备和撰写，国家药监局器审中心组织编制了《体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）》，并自即日起第二次公开征求意见，一起来看具体内容。

体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）

体外诊断试剂上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求或完善供应链等原因常需要对产品的原材料、生产工艺、反应体系、检验方法、预期用途等进行变更。根据医疗器械生产质量管理体系要求，当上述变化可能影响到产品安全性、有效性时，应当评价变化可能带来的风险，采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

体外诊断试剂上市后的变更管理属于产品全生命周期管理的一部分，建议注册人在对产品设计、生产工艺及质量控制等不断深入理解的基础上，对变更进行研究与分类，并主动对已上市产品进行持续改进和创新。

一、适用范围

本指导原则适用于体外诊断试剂的变更注册，即医疗器械注册证载明的产品名称、包装规格、主要组成成分、预期用途、产品技术要求、产品说明书、进口体外诊断试剂的生产地址等发生变化的情况。本指导原则涵盖的变更情况包括《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》（2021年第122号）附件6中综述资料部分产品变更情况描述的12种情况。

由于已上市体外诊断试剂变更的复杂性和多样性，随着技术的不断发展也可能出现新的变更情况，本指导原则对体外诊断试剂的变更提供了分析及评价的思路，举例说明了一般变更情况，不能涵盖已上市产品的全部变更情况。对于未列举的情况，注册人可参考本指导原则，根据产品的特点和变更情况开展研究，基于变更对产品安全有效性可能产生影响的技术分析选择评价或研究的方法。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。随着认知的不断深入，评价或研究的方法也将持续更新，如果注册人通过其他方法获得充分的证据，证明变更对体外诊断试剂的安全性、有效性不会产生不利影响，也可以采用。

二、体外诊断试剂变更管理的原则

（一）生产质量管理体系持续有效运行

注册人应建立与产品全生命周期相关的质量管理体系并保持有效运行。建立变更控制程序，有效地识别产品设计、开发和生产的更改。当发生任何可能影响到产品安全性、有效性的改变时，注册人均应在进行风险分析的基础上，科学评价变更对产品安全性、有效性可能产生的影响，在此基础上进行相应的管理。变更控制程序一般包括更改的识别、评审、验证、确认、批准后实施。注册人应将上述控制产品设计和开发更改的程序、过程及结果形成文件记录，适用时在注册申报资料中包含或引用上述文档，以证明符合设计开发更改的要求。

产品设计和开发的更改可来源于上市后风险监测计划，包括上市后数据采集和监测、风险评估、设计和过程变更等。注册人应充分积累上市后生产和使用过程的数据，对生产过程和产品设计的变更进行评价和记录。    

（二）风险管理

注册人应从产品的预期用途和与安全性、有效性有关的特征等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险可接受性的影响。如果变更引发潜在/可能的风险，则需通过实施风险控制措施、受益-风险分析等手段进行风险控制。在结果显示变更引发的剩余风险可接受的情况下进行产品变更，并形成与产品变化相关的产品风险管理资料。

对于同时发生多项变更的情况，注册人应分别评估每项变更，并将这些变更作为整体综合考虑对产品安全有效性的影响。对于与产品配合使用的其他产品发生变更的情形（例如核酸提取试剂，样本保存液等），注册人应评估变更对包括产品在内的检测系统安全有效性的影响。

三、体外诊断试剂变更管理流程

体外诊断试剂发生变化均应通过质量管理体系进行控制。如涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，需进行变更备案或变更注册；如不涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，注册人也应当按照质量管理体系要求做好相关工作，编写并上报质量管理体系年度自查报告。

注册人名称和住所、代理人名称和代理人住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应的生产许可，属于需要变更备案的事项。

对于符合《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管〔2016〕117号）的产品说明书文字性变更，可由注册人自行修改。

对于注册证及其附件载明的其他内容发生变化的，需要进行变更注册。

四、体外诊断试剂变更注册申报资料

变更注册事项的情形较多，注册人需根据具体变更内容进行风险分析和技术评价，综合受益-风险分析，确定产品是否适宜进行变更，基于变更对产品安全性、有效性的影响，采用适当的方法进行相应的评价或研究并提交资料。

变更注册申报资料应参考《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》（2021年第122号）附件6中关于体外诊断试剂变更备案/变更注册申报资料要求及说明，下面仅对部分内容进行强调。

（一）综述

综述资料包括概述和产品变更情况描述。

变更情况应清晰描述每项变更申请所对应的产品变化并考虑各种变更情况的关联，可参考注册申报资料中综述资料适用部分给出变化对比以及涉及变化部分内容的说明。应当明确说明变更的原因。

（二）非临床资料

注册人应根据具体变更情况，提交风险管理资料，并根据风险和技术分析，提交支持产品变更的非临床研究资料，如产品技术要求及检验报告、分析性能研究、稳定性研究、阳性判断值或参考区间研究、原材料、生产工艺、反应体系的研究资料等。

应当注意，非临床研究应考虑变更可能带来的影响涉及的研究内容，对于某些产品本身不发生变化的较为单一的变更情形，如为符合新的国家标准品进行的产品技术要求的变更、货架有效期的延长等，临床前研究一般仅需针对变更指标本身涉及的内容进行验证并提交支持证据，而对于绝大多数涉及产品主要原材料、生产工艺、反应体系（如反应条件，样本、试剂用量或检验步骤）等产品本身发生变更的情形，应评估具体变更带来的影响，如可能影响的分析性能、稳定性、阳性判断值等，进行充分的变更验证。

推荐采用相关产品注册技术审查指导原则、行业公认的性能评价指南推荐的研究方法评价变更对产品安全性、有效性的影响。如采用其他替代方法，应充分说明其科学合理性。评价的结果应充分证明变更未对产品安全性、有效性产生不利影响。

（三）临床评价资料

对于可能影响产品临床性能的变更情形，如主要原材料供应商的变更，主要生产工艺、反应体系的显著变更，阳性判断值的变更，预期用途的变更，增加不可比样本类型的变更等，应当进行临床评价并提交临床评价资料。

临床评价资料包括临床试验和免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价。具体应参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》或《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》。

（四）产品说明书

以对比表形式详细描述说明书变更内容，并提交变更前、后的产品说明书。

（五）质量管理体系文件

变更的具体原因或目的涉及原材料、生产工艺变化的，监管部门将针对变化部分进行质量管理体系核查，注册人应提交涉及产品变更项目的相关质量体系文件。

注册人提交含自检项目的检验报告时，应提供检验相关的质量管理体系文件清单。

五、体外诊断试剂的常见变更情形

以下针对各种产品变更情形，分别描述对于单一变更情形进行分析、评价或研究的考虑因素以及涉及的部分重点申报资料的注意事项。实际情况中常有同时发生多项变更的情形，对于同时发生多项变更的情形，应综合考虑各项变更之间的关联以及交互作用，并充分评价其对产品安全性、有效性的影响。

（一）预期不增加额外风险的情形

1.变更情形

1.1产品名称文字性变化。

1.2不影响产品性能或稳定性的包装规格变化：例如产品组成的最小包装不变，仅包装数量发生变化。

1.3说明书中增加注意事项、警示信息，不涉及产品的实质性变化。

1.4产品技术要求及附录中仅文字的修改，不涉及技术内容或者产品的实质性变化。

1.5删除适用机型、包装规格、样本类型。

1.6进口体外诊断试剂生产地址的文字变化。

1.7其他不影响产品安全性、有效性的变化。

2.申报资料要求

包括概述和产品变更情况描述，说明变更的原因并明确具体变更事项，必要时提交支持变更的相关资料。涉及产品技术要求或说明书变化的应列表说明具体内容。

（二）有潜在风险/可能风险的情形

大部分的变更属于有潜在风险的情形，需要进行非临床研究和/或临床评价，确定不增加风险，或者虽然增加了部分风险但是剩余风险可接受，同时增加受益。如果产品变化导致风险增加且未增加受益，则不建议变更。

1.包装规格变化

1.1 评价思路

包装规格变化时，需要根据变更前后包装规格的差异，识别潜在风险并针对这些风险因素进行验证。对于变更前后包装规格的包装形式（如PCR检测产品大包装和单管单人份包装）、反应形式（如胶体金检测卡型、杯型）存在差异的情形，应进行变更后包装规格的分析性能研究。

若包装规格的装量或容器等发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性是否发生变化，必要时进行相应的稳定性研究。

1.2申报资料的注意事项

概述和产品变更情况描述，应清晰描述包装规格之间的差异，包括装量、包装材料、包装形式等的变化情况，并明确不同规格之间是否存在其他关联的差异，如适用机型、反应体系等。

产品风险管理资料应针对包装规格变化进行分析，结合包装规格的变更是否影响产品性能、是否影响产品稳定性等方面进行风险评价，并说明风险控制措施与剩余风险。

需要进行分析性能研究时，资料一般应包括采用新的多批次包装规格产品对主要分析性能进行的研究，包括灵敏度、精密度、准确度等研究资料。

需要进行稳定性研究时，资料一般应包括新的包装规格的相关稳定性研究，如货架稳定性和使用稳定性研究资料。

2产品储存条件及有效期变化

2.1评价思路

产品储存条件及有效期变化包括实时稳定性和使用稳定性，如改变储存条件、延长或缩短有效期、改变机载条件或机载有效期、改变开瓶有效期等，与储存条件及有效期相关的变更一般仅需开展相关的稳定性研究。

2.2申报资料的注意事项

概述和产品变更情况描述，详细说明变更的原因及具体的变更情形。

产品风险管理资料主要针对储存条件及有效期的变化进行风险分析和风险管理。

稳定性研究资料，对于产品货架有效期相关的储存条件和效期的变化，需要提交至少三批试剂进行的实时稳定性研究资料。对于机载稳定性、开瓶稳定性等变更，应进行相应条件下的稳定性研究，提供支持证据。

由于文章篇幅限制，本文并未包括全部内容，如需体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）完整文件，欢迎您随时方便与杭州证标客医药技术咨询有限公司联络，联系人：叶工，电话：18058734169，微信同。